Biologie de synthèse
Les méthodes spécifiques aux biotechnologies "classiques" sont artisanales : on extrait un gène spécifique du patrimoine génétique d'un organisme naturel et on le transfère dans un autre organisme, qui peut produire la protéine associée à ce gène avec une vitesse et un rendement supérieur.
C'est en combinant les concepts de la biologie des systèmes, dont le but est de comprendre les systèmes biologiques complexes dans leur globalité, avec les biotechnologies, qui ont des objectifs technologiques, que la biologie de synthèse a vu le jour. Cette dernière vise non seulement la synthèse directe d'un gène par des techniques chimiques, de génie génétique ou spécifiques aux nanotechnologies, mais aussi l'utilisation des méthodes issues des sciences d'ingénieur comme l'informatique ou l'automatique pour concevoir de façon rationnelle de nouveaux systèmes biologiques.
Plusieurs stratégies existent :
L'approche dite "top-down" consiste à modifier un système biologique naturel pour obtenir un système
plus simple, plus facile à comprendre et à manipuler. On peut par exemple prendre une bactérie, lui
retirer une bonne partie de ses gènes, en ne gardant que le minimum nécessaire à sa survie en
conditions de laboratoire, comme c'est le cas du projet "Mycoplasma laboratorium" de l'Institut
J. Craig Venter. Un autre exemple est le projet "Synthia", porté par le même laboratoire, où l'ADN
naturel de la bactérie a été entièrement remplacé par un ADN synthétique.
La démarche opposée, dite "bottom-up", consiste à définir des briques élémentaires ayant
des fonctions bien définies puis à les assembler pour fabriquer des systèmes biologiques sur
mesure, comme dans un jeu de lego. Cette stratégie est adoptée dans le cadre du concours de
biologie de synthèse iGEM, hébergé par le MIT, auquel participent chaque année un millier d'étudiants.
On peut aller encore plus loin et réaliser des "proto-cellules", vésicules dotées d'une
paroi semblable aux membranes des cellules vivantes, qui peuvent absorber sélectivement de petites
molécules et les transformer à l'intérieur, grâce à une machinerie cellulaire simple. Les
proto-cellules peuvent réaliser diverses fonctions, par exemple détecter et signaler une anomalie
de santé, avant l'apparition des symptômes. En particulier, des proto-cellules lancées dans le
système digestif et éliminées naturellement peuvent être utilisées comme méthode non-invasive de diagnostic.
Ces démarches sont complémentaires et ont pour but de faire progresser la connaissance du monde du vivant et de l'évolution de la vie, mais ont aussi de nombreuses applications industrielles. La situation actuelle de la biologie de synthèse est semblable à celle de la chimie de synthèse au XIXe siècle. Cette dernière a permis la synthèse de la quinine, de l'aspirine ou des peintures et, au XXe siècle, de nombreux médicaments, fibres synthétiques et matières plastiques. La biologie de synthèse cherche à exploiter la diversité naturelle et les systèmes biologiques pour produire les médicaments, les biocarburants et les matériaux de demain.
Comment cela marche ?
Un projet type de biologie de synthèse débute par la définition d'un "cahier des charges" spécifiant un but précis. Prenons comme exemple la fabrication d'une pompe à insuline biocompatible, destinée aux patients atteints de diabète. Chaque heure, ce dispositif doit mesurer la concentration de glucose dans le sang et décider de la dose d'insuline à apporter. Une des composantes essentielles du dispositif est l'horloge biomoléculaire, dont la période est d'une heure et qui, pour des raisons de biocompatibilité, sera implémentée par un circuit biochimique comprenant quelques protéines en interaction. L'analogue électronique de cette horloge est un circuit oscillant avec une période d'une heure, à base de transistors.
Ensuite, ce projet se développe généralement en quatre phases successives :
- phase 1 : conception rationnelle d'un nouveau composant, dispositif ou système biologique, faisant appel à la modélisation mathématique et à la simulation informatique. Le recours à cette méthodologie, la complexité des objets conçus et la liberté créative vis-à-vis de la Nature sont les éléments qui distinguent la biologie de synthèse du génie génétique. Dans notre exemple, il s'agirait de développer un modèle mathématique d'horloge
- phase 2 : test des propriétés de l'objet virtuel conçu. Cela permet d'explorer par avance les propriétés de l'objet qui sera construit ; un test satisfaisant envoie en phase 3 ; un test insatisfaisant renvoie en phase 1. Pour notre exemple d'horloge, il faudrait faire "tourner" son modèle dans l'ordinateur par simulation numérique, en ajustant ses paramètres pour approcher d'une période d'une heure
- phase 3 : construction de l'objet ainsi conçu ; selon les cas, il sera fait appel au génie génétique, à la chimie de synthèse, aux micro- ou nanotechnologie, ou encore à une combinaison de ces approches. Pour notre exemple, il s'agirait de réaliser par génie génétique le circuit biochimique oscillant avec une période d'une heure, en respectant les paramètres obtenus en phase précédente
- phase 4 : caractérisation de l'objet ainsi construit, au moyen de toute méthode adaptée à sa nature et à son futur usage. Pour l'horloge, il faudrait vérifier la présence d'oscillations et mesurer leur période effective en comparaison de la valeur-cible d'une heure
 |
La spirale "améliorative" en biologie de synthèse répète le cycle des quatre phases jusqu'à satisfaction du cahier des charges initial. |
Si les propriétés de l'objet construit ne donnent pas entière satisfaction, il est nécessaire de revenir en phase 1 pour réenclencher un nouveau cycle. Ce retour peut être considéré comme une phase d'apprentissage. L'objectif serait de parvenir au résultat souhaité en un seul cycle, sans phase d'apprentissage. Cet objectif sera atteint de plus en plus fréquemment puisque les modèles s'affineront en accumulant de l'expérience. Cependant, aujourd'hui, le cas le plus fréquent est celui où un petit nombre de cycles doivent être enchaînés en une spirale de progression pour aboutir à un résultat respectant le cahier des charges initial.
Un domaine transdisciplinaire
La complexité des objets que construit la biologie de synthèse requiert un outillage spécifique. L'outil incontournable est la modélisation mathématique des interactions et leur simulation numérique par voie informatique (phases 1-2 ci-dessus, dites de conception). Puisque les phases 3-4 de fabrication et de caractérisation font appel à des méthodes biomoléculaires, la pratique de la biologie de synthèse est par nécessité transdisciplinaire.
Bien entendu, il a été possible dans le passé de construire des circuits biochimiques de taille importante sans s'appuyer fortement sur des méthodes mathématiques et informatiques, comme par exemple le propane-1,3-diol de Genencor, précurseur de fibres pour textiles et moquettes. Néanmoins la mise au point de la souche bactérienne produisant ce précurseur a coûté 40 M€ et 200 homme.années, illustrant ainsi la lourdeur d'une approche par essai et erreur. Au plan appliqué, c'est précisément le but de la biologie de synthèse : de réduire significativement l'effort nécessaire à un projet de taille moyenne ou grande, par la normalisation et le découplage entre conception et fabrication.
Quoi de neuf ?
Par rapport à la biotechnologie "classique", la biologie de synthèse se caractérise par la réduction de la durée totale du projet, l'usage de méthodes computationnelles, la complexité de l'objet conçu, et la créativité. Une dernière différence tient au fait que la biologie de synthèse recherche des réponses génériques aux problèmes biotechnologiques. Elle bâtit un socle de concepts et de méthodes d'ingénierie qui peuvent être réutilisés. C'est pourquoi elle apporte des solutions dans tous les domaines applicatifs des biotechnologies
 |
| Le socle de concepts et méthodes de la biologie de synthèse est alimenté par des recherches orientées vers les mots-clés indiqués (en haut), et exploité pour les applications industrielles dans tous les secteurs biotechnologiques (en bas). |
D'ores et déjà, plusieurs applications ont vu le jour :
 |
 |